Skip to content

wojewódzka 50 katowice

4 miesiące ago

626 words

To doprowadziło nas do przetestowania podwójnie specyficznego inhibitora kinazy JAK i Aurora AT9283 jako potencjalnego środka terapeutycznego w komórkach wyrażających hSTAT5BN642H. Stwierdziliśmy, że limfocyty T ekspresjonujące hSTAT5BN642H są wyjątkowo wrażliwe na AT9382, z 10-krotnie niższym IC50 w porównaniu z limfocytami T wyrażającymi hSTAT5B (Figura 9B), ale nie z etopozydem, inhibitorem TOP2A (Suplementowa Figura 10C). AT9283 nie był skuteczny w zmniejszaniu aktywacji STAT5 w porównaniu z ruksolitynibem, ale skutecznie zmniejszał aktywność AURKB (Figura 9C). Wysoka czułość AT9283 może być atrybutem kombinatorycznej inhibicji kinazy serynowo-treoninowej i kinazy tyrozyny / kinazy serynowej, ponieważ wartości IC50 ruksolitynibu i tofacitinibu były podobne we wszystkich genotypach (fig. 6 i suplementacyjna figura 6). Leczenie kombinatoryczne ruksolitynibem i AZD1152, inhibitorem swoistym dla AURKB, wykazało efekt addytywny, co dodatkowo potwierdziło naszą hipotezę (Supplemental Figure 10D). Chociaż traktowanie AZD1152 nie wpływało na fosforylację STAT5 we wszystkich genotypach, skutecznie hamowało aktywność AURKB w komórkach T wyrażających hSTAT5BN642H (Figura 9D). Figury 9 chodzące komórki T, w których dochodzi do chZT5BN642H są wrażliwe na hamowanie kinazy B Aurora. (A) Analiza WB p-AURKB, całkowitego AURKB i HSC70 w LN z myszy transgenicznych WT i hSTAT5BN642H- i hSTAT5B. Kwantyfikacja WB (wykres słupkowy) została przeprowadzona przy użyciu ImageJ. (B) Krzywe odpowiedzi na dawkę WT, hSTAT5BN642H lub limfocytów T hSTAT5B w odpowiedzi na AT9283 po 72 godzinach traktowania, analizowano przy użyciu testu CTG. Wartości IC50 określono przy użyciu GraphPad Prism. Paski błędów wskazują średnią. SEM. DMSO (100% żywotności) i 10. M bortezomibu (0% żywotności) na każdej płytce służącej jako kontrola. n = 6 na genotyp. (C i D) WB hodowli hTAT5BN642H, hSTAT5B i WT T po 5 godzinach traktowania AT9283 lub AZD1152, do oznaczania pY-STAT5, całkowitego STAT5, p-AURKB, całkowitego AURKB, p-H3 (Ser10), i całkowite poziomy H3. Dane przedstawione w A. D są reprezentatywne dla 3 niezależnych eksperymentów. Dyskusja Tutaj dostarczamy dowodów na to, że mutacja STAT5BN642H jest bezpośrednim czynnikiem kierującym, a nie mutacją obserwacyjną w przypadku złośliwości limfoidalnej. Ekspresja hSTAT5BN642H wyzwala rozwój białaczki lub chłoniaka charakteryzującego się wysoce proliferacyjnymi i inwazyjnymi limfocytami T CD8 +. Aktywacja hSTAT5BN642H pozostaje w dużym stopniu zależna od cytokin, co powoduje, że chore komórki są wrażliwe na hamowanie JAK. Porównując komórki T z transgenicznych myszy hSTAT5BN642H z odpowiednikami ich odpowiedników hSTAT5B, stwierdziliśmy zredukowaną metylację DNA miejsc wiązania EZH2. Korelowało to ze wzrostem transkrypcji docelowych genów STAT5B i EZH2, w tym regulatorami cyklu komórkowego Top2A i Aurkb, dla których AURKB stanowi potencjalny cel terapeutyczny. Komórki T wyrażają znacznie więcej STAT5B niż inne typy komórek układu krwiotwórczego (54-57), co sugeruje uprzywilejowaną rolę STAT5B w przedziale komórek T (58). Ponadto, STAT5B jest dominującym białkiem STAT5 w efektorowych i regulatorowych komórkach T, a różnice w funkcjach komórek T STAT5A i STAT5B są w dużej mierze związane z różnicami ekspresji paralogów (7, 59, 60). Transgeniczne mysie modele wyrażające wysoki poziom mysich Stat5a lub Stat5b rozwinęły chłoniaka limfoblastycznego przy niskiej penetracji (5%. 25%) i późnym początku (do 456 dni) (28, 61). Teraz pokazujemy, że umiarkowana ekspresja hSTAT5BN642H, ale nie hSTAT5B, jest wystarczająca do wywołania agresywnej choroby, która powoduje szybką śmiertelność w młodym wieku, z pełną penetracją niezależnie od płci, demonstrując silną onkogenną rolę mutacji hSTAT5BN642H. Pomimo zależnej od promotora Vav1 ekspresji hSTAT5BN642H w całym układzie krwiotwórczym, złośliwość wyewoluowała w limfocytach T CD8 +
[patrz też: ph metria, pokrzywka objawy, porażenie piorunem ]

0 thoughts on “wojewódzka 50 katowice”

  1. [..] Oznaczono ponizsze tresci z artykulu oryginalnego: Odtrucie alkoholowe Warszawa[…]