Skip to content

Stowarzyszenie mutacji w genie Apolipoproteiny B z hipercholesterolemią i ryzykiem choroby niedokrwiennej serca

1 miesiąc ago

171 words

Nie zgadzamy się z kilkoma wnioskami Tybj.rg-Hansen i in. (Wydanie 28 maja) dotyczące klinicznego znaczenia mutacji w genie apolipoproteiny B w odniesieniu do metabolizmu lipoprotein. Po pierwsze, brak identyfikacji osób z mutacją Arg3500Trp w populacji skandynawskiej nie może usprawiedliwiać lekceważenia tej mutacji u innych. Inne badania wykazały obecność 6 osób z mutacją Arg3500Trp i 29 osób z mutacją Arg3500Gln2,3 (i danych niepublikowanych). Po drugie, Boren i wsp. [4] wykazali, że istotna jest obecność argininy w pozostałości 3500. Po trzecie, dane dotyczące dwóch rodzin wykazały, że mutacja Arg3500Trp ulegała koagregacji z podwyższonym poziomem cholesterolu w surowicy.2 Eliminacja mutacji tryptofanu z programów badań przesiewowych doprowadziłaby do pominięcia ważnej przyczyny hipercholesterolemii w populacjach nieskandynawskich, zwłaszcza w populacjach azjatyckich.3
Tybj.rg-Hansen i in. nie wykorzystali krytycznych badań w ramach rodziny w celu oceny wpływu mutacji Arg3531Cys na hiperlipidemię. W analizie 44 pacjentów z tą mutacją stwierdziliśmy, że mutacja ulegała koagregacji z poziomami cholesterolu w surowicy w obrębie rodzin (P <0,001). W badaniach in vitro wyraźnie ustalono, że ta mutacja zmniejsza wiązanie z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LDL) do około 25 procent normalnego poziomu. Również zmutowane cząsteczki Cys3531 akumulują się preferencyjnie in vivo. Niezgodne obserwacje mniejszej częstości występowania choroby wieńcowej u duńskich pacjentów z mutacją Arg3531Cys można wyjaśnić faktem, że sześciu z siedmiu pacjentów z mutacją to kobiety, których średni wiek wynosił ponad 70 lat.
Zatem wniosek Tybj.rg-Hansen i in. że mutacja Arg3500Gln jest jedyną wartościową oceną mutacji, która nie jest uzasadniona.
Dairena Gaffney, Ph.D.
Glasgow Royal Infirmary, Glasgow G31 2ER, Wielka Brytania
Clive Pullinger, Ph.D.
Dr John Kane, doktor medycyny
University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143-0130
4 Referencje1. Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Meinertz H, Schnohr P, Nordestgaard BG. Związek mutacji w genie apolipoproteiny B z hipercholesterolemią i ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. N Engl J Med 1998; 338: 1577-1584
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Gaffney D, Reid JM, Cameron IM, i in. Niezależne mutacje w kodonie 3500 genu apolipoproteiny B są związane z hiperlipidemią. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1025-1029
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Choong ML, Koay ES, Khoo KL, Khaw MC, Sethi SK. Denaturujące badanie przesiewowe elektroforezy w żelu gradientowym rodzinnej, defektywnej apolipoproteiny B-100 w mieszanej kohorcie azjatyckiej: dwa przypadki argininy 3500 . mutacja tryptofanu związana z unikalnym haplotypem. Clin Chem 1997; 43: 916-923
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Boren J, Lee I, Zhu W, Arnold K, Taylor S, Innerarity TL. Identyfikacja miejsca wiązania receptora lipoprotein niskiej gęstości w apolipoproteinie B100 i modulacja jego aktywności wiązania przez koniec karboksylowy w rodzinnie uszkodzonym apo-B100 J Clin Invest 1998; 101: 1084-1093
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Tybj.rg-Hansen i jego współpracownicy zajęli się istotną kwestią znaczenia klinicznego mutacji apolipoproteiny B-100 – Arg3500Gln, Arg3500Trp i Arg3531Cys – i odkryli, że tylko mutacja Arg3500Gln powoduje ciężką hipercholesterolemię i zwiększa ryzyko choroby niedokrwiennej serca u osób z rodzinną wadą apolipoproteiny B. Przeoczyli jednak kluczową kwestię.
Po pierwsze, funkcję apolipoproteiny B-100 można zastąpić częściowo apolipoproteiną E, inną apolipoproteiną, która może wiązać się z receptorem LDL. Tak więc analiza mutacji genowych apolipoproteiny B mówi tylko część historii. Po drugie, pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji apolipoproteiny B-100 Arg3500Gln zadziwiająco dobrze i mają tylko łagodną miażdżycę tętnic, w porównaniu z pacjentami, którzy są homozygotami pod względem rodzinnej hipercholesterolemii. Ostatnio odkryliśmy, że apolipoproteinowe usuwanie E prekursorów LDL zostało ulepszone. u pacjenta, który był homozygotyczny pod względem rodzinnej, defektywnej apolipoproteiny B, powodującej zmniejszone wytwarzanie LDL.2 Dlatego działanie apolipoproteiny E może wyjaśniać różnice w fenotypie lipoprotein i wynik kliniczny u tych pacjentów. Fenotyp apolipoproteiny E (E2, E3 lub E4) ma decydujący wpływ na metabolizm lipoprotein.3 Czy Tybj.rg-Hansen et al. wskazują fenotypy apolipoproteiny E u swoich pacjentów. Spekulujemy, że obecność fenotypu apolipoproteiny E związanego ze zmniejszonym właściwościami wiązania receptora LDL (tj. E2 / E2) prowadziłaby do nasilenia dyslipidemii i choroby wieńcowej u osób z rodzinnie wadliwą apolipoproteiną B. Odpowiedź na to pytanie wzmocnić wyniki tego bardzo ważnego badania.
Juergen R. Schaefer, MD
Matthias Herzum, MD
Bernhard Maisch, MD
Philipps University Marburg, D-35033 Marburg, Niemcy
3 Referencje1. Schaefer JR. Praventive Kardiologie. Stuttgart, Niemcy: Schattauer Verlag, 1998: 41-4.
Google Scholar
2. Schaefer JR, Scharnagl H, Baumstark MW, i in. Homozygotyczna rodzinna defektywna apolipoproteina B-100: zwiększone usuwanie VLDL zawierających apolipoproteinę E i zmniejszona produkcja LDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 348-353
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Utermann G, Kindermann I, Kaffarnik H, Steinmetz A. Fenotypy apolipoproteiny E i hiperlipidemia. Hum Genet 1984; 65: 232-236
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Zgadzamy się z Gaffney et al. że mutacja Arg3500Trp może być ilościowo ważną przyczyną hipercholesterolemii w populacjach azjatyckich. Dostępne dane sugerują jednak, że nie dotyczy to białych populacji. Wśród 2190 pacjentów z hiperlipidemią mutację tę zidentyfikowano tylko u 2, z nich było Indianami, podczas gdy mutację Arg3500Gln zidentyfikowano u 36 pacjentów.1-4 Ponadto przebadano 948 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, 36 niepowiązanych pacjentów z rodzinną hipercholesterolemię i 2021 osób z ogólnej populacji z poziomami cholesterolu i apolipoproteiny B powyżej 70. percentyla i stwierdzono, że żaden z nich nie miał mutacji Arg3500Trp.
In vitro, mutacja Arg3531Cys powoduje zmniejszone wiązanie LDL do receptora LDL, ale ten poziom wiązania jest ponad dwa razy większy niż w przypadku mutacji Arg3500Gln. 5 In vivo odkryliśmy, że mutacja Arg3500Gln podwyższa poziom cholesterolu, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B poziomy, podczas gdy mutacja Arg3531Cys nie Dla nas to odkrycie wydaje się najbardziej prawdopodobnym wytłumaczeniem braku choroby niedokrwiennej serca u nosicieli mutacji Arg3531Cys, a nie przewagi kobiet wśród nosicieli. Możliwość ta jest dodatkowo potwierdzona faktem, że u nosicieli, którzy zostali zidentyfi
[patrz też: cilostazol, bupropion, suprasorb ]
[więcej w: psychoterapia psychodynamiczna, pszczoła a osa, pszeniczny brzuch ]