Skip to content

Spastyczny model myszy z paraplegią ujawnia zależne od REEP1 przekształcanie ER

3 tygodnie ago

588 words

Aksopatopatie są grupą klinicznie zróżnicowanych zaburzeń charakteryzujących się postępującą degeneracją aksonów określonych neuronów. W dziedzicznej paraplegii spastycznej (HSP) aksony korowych neuronów ruchowych ulegają degeneracji i powodują zaburzenia ruchowe spastyczne. HSP jest związany z mutacjami w kilku loci znanych łącznie jako spastyczne geny paraplegii (SPG). Zidentyfikowaliśmy heterozygotyczną delecję białka receptora białka (REEP1) u pacjenta cierpiącego na autosomalnie dominująco dziedziczny wariant HSP SPG31. Wygenerowaliśmy odpowiedni model myszy, aby zbadać leżącą u podstaw patologię komórkową. Myszy z heterozygotyczną delecją egzonu 2 w Reep1 wykazywały zaburzenie chodu, bardzo podobne do SPG31 u ludzi. Homozygotyczna eksonowa delecja 2 spowodowała całkowitą utratę REEP1 i ostrzejszy fenotyp o wcześniejszym początku. Na poziomie molekularnym wykazaliśmy, że REEP1 jest specyficznym dla neuronu, wiążącym błonę i białkiem indukującym zakrzywienie błony, które znajduje się w ER. Dalej pokazujemy, że ekspresja Reep1 była widoczna w neuronach motorycznych kory. U myszy z niedoborem REEP1 neurony te wykazywały zmniejszoną złożoność obwodowego ER po analizie ultrastrukturalnej. Nasze badanie łączy właściwą neuronową architekturę ER z długoterminowym przetrwaniem aksonów. Wprowadzenie Axony są skomplikowanymi strukturami subkomórkowymi: raz ustalone, zawierają większość objętości komórki (do 99% w neuronach motorycznych) i odpowiadają za większość powierzchni błony komórkowej. Jednak synteza strukturalnych i funkcjonalnych komponentów w dużej mierze zachodzi w soma (1). W konsekwencji utrzymanie przez całe życie integralności aksonów stanowi wielkie wyzwanie dla neuronów i wymaga skoordynowanego działania wielu komponentów i procesów komórkowych. Zgodnie z tym pojęciem różne defekty genetyczne prowadzą do zwyrodnienia aksonu, podczas gdy ciała komórek macierzystych i dendryty są oszczędzane. Podsumowując, takie aksonopatie należą do najczęstszych chorób dziedzicznych (2). Zależna od długości degeneracja aksonów neuronów motorycznych kory powoduje spastyczne zaburzenie chodu u dziedzicznych paraplegii spastycznych (HSP) (3). W przypadku ponad 40 spastycznych loci genu paraplegii (SPG) i już zidentyfikowanych ponad 20 genów, HSP jest genetycznie wysoce niejednorodny (4). HSP jest zatem uważane za chorobę modelową dla wyjaśnienia różnych wymagań dotyczących długoterminowego przeżycia aksonów (5). Komórkowe funkcje genów HSP i patomechanizmy molekularne dopiero zaczynają być rozumiane (5. 7). SPG31 reprezentuje autosomalny dominujący HSP i jest powodowany przez mutacje w REEP1 (8). Opierając się na skracającym charakterze większości mutacji, zasugerowano mechanizm utraty funkcji (9, 10), ale jeszcze nie udowodniono. REEP1 należy do rodziny genów, która składa się z dwóch podrodzin u kręgowców (REEP1-REEP4 i REEP5-REEP6) i pojedynczego genu przodka u drożdży (YOP1) (11). Białka REEP zawierają dwa regiony hydrofobowe, a im bardziej domena C-końcowa (domena. REEP.) Określa rodzinę i jest znacznie dłuższa niż konwencjonalne domeny transbłonowe. Podobne regiony występują w ewolucyjnie niezwiązanych jasininach, reggie / flottilinach i retikulonach (12). Sugerowano, aby wstawiać je jako spinki do włosów w jedną ulotkę błon komórkowych i pośredniczyć w homo i heteromerycznych interakcjach wewnątrzbłonkowych (11, 13). Nakładanie membrany typu szpilki do włosów zaproponowano jako mechanizm do generowania krzywizny, stabilizacji krzywizny i / lub wykrywania krzywizny, szczególnie w obwodowym ER (14. 17). W odniesieniu do REEPs aktualna wiedza w dużej mierze opiera się na testach in vitro z REEP5, na nadekspresji w liniach komórkowych i na manipulacji genetycznej ortologa drożdży Yop1p (11, 13-16, 18). Podejścia utraty funkcji w organizmach wielokomórkowych i szczegółowa charakterystyka konsekwencji nie są jeszcze dostępne. Aby rozwikłać patofizjologię wywołaną przez mutacje w REEP1 in vivo, modelowaliśmy SPG31 u myszy
[podobne: przewlekła niewydolność żylna, pokrzywka objawy, osa a pszczoła ]