Skip to content

przychodnia przyszpitalna solec warszawa

3 tygodnie ago

572 words

Dyskinezje indukowano u myszy Pnkd około 20 minut po wstrzyknięciu ip selektywnej antagonisty A2AR 8- (3-chlorostryl) kofeiny (CSC) (5 mg / kg, Figura 7A) i trwało w przybliżeniu 2 godziny. Antagonista A1R 8-cyklopentylo-1,3-dipropyloksantyna (DPCPX) (3 mg / kg) nie indukowała dyskinez u myszy Pnkd (Figura 7B). Agonista N6-cyklopentyladenozyny (CPA) A1R (0,1 mg / kg) nie wywierał oczywistego wpływu na myszy Pnkd lub kontrole (dodatkowa Figura 6A) i agonistę A2AR 2p- (2karboksyetylo) fenyloetyloamino-5 -N-etylokarboksyamidoadenozyny (CGS). 21680) (0,5 mg / kg) doprowadziło do zmniejszenia aktywności u myszy Pnkd i kontroli, bez różnic między genotypami (dodatkowa Figura 6B). Figura 7 Badania farmakologiczne myszy Pnkd. (A) Występują znaczne ruchy hiperkinetyczne u myszy Pnkd (mut-Tg) (w porównaniu z kontrolami z miotu) po wstrzyknięciu antagonisty receptora A2 adenozyny CSC (5 mg / kg, ip). (B) Nie zaobserwowano różnicy w ocenie aktywności myszy Pnkd i myszy z miotu WT po wstrzyknięciu antagonisty receptora adenozyny A1 DPCPX (3 mg / kg, ip). (C) Występują znaczne ruchy hiperkinetyczne u myszy Pnkd po wstrzyknięciu agonisty receptora D2 chinpirolu (2,5 mg / kg, ip). (D) Zwiększoną aktywność obserwowano u myszy Pnkd i kontroli WT po wstrzyknięciu SKF 82958 (agonista receptora D1, 0,75 mg / kg, ip), ale nie stwierdzono różnic między genotypami. We wszystkich badaniach farmakologicznych oceny zachowania są wyrażone jako średnie. SEM (n = 8 dla każdej grupy). Spekulowaliśmy, że dyskinezy indukowane przez kofeinę są spowodowane zmienioną sygnalizacją między receptorami adenozyny i receptorami dopaminy w prążkowiu. D1R i D2R są głównymi receptorami w regulacji funkcji prążkowia, a antagonistyczne interakcje między A1R-D1R i A2AR-D2R w zwojach podstawy mózgu są ważne w kontroli motorycznej (13). Ponieważ D2R kolokalizują z A2AR w neuronach pośredniej ścieżki prążkowia, postawiliśmy hipotezę, że selektywny agonista D2R chinpirol indukuje dyskinetyczne ataki u myszy Pnkd. Zmutowane myszy rozwinęły dyskinezy około 15 minut po traktowaniu chinpirolem (2,5 mg / kg), ale nie zaobserwowano fenotypu w grupie kontrolnej (figura 7C). Agonista D1R SKF 82958 (0,75 mg / kg) zwiększył aktywność behawioralną u wszystkich myszy, bez istotnych różnic między genotypami (Figura 7D). Podsumowując, wyniki te wspierają model rozregulowania sygnalizacji adenozyna-dopamina w PNKD. Dyskusja PNKD jest rzadkim zaburzeniem, w którym dyskinetyczne ataki mogą być indukowane przez spożycie kofeiny lub alkoholu i często, gdy pacjenci są zestresowani (3). Transgeniczny model myszy Pnkd niosący oboje ludzkich mutacji rekapituluje fenotyp człowieka. Myszy Pnkd-KO nie mają fenotypu, argumentując, że mutacja PNKD jest allelem zysku-funkcji. Jest możliwe, że te mutacje PNKD powodują chorobę przez zmianę aktywności lub specyficzności enzymu. Alternatywnie, mogą one nie zmieniać swoich właściwości enzymatycznych, ale raczej powodować zmieniony handel i lokalizację białka w neuronach lub przez zmiany oddziaływań między PNKD-L i innymi białkami neuronowymi. Wreszcie możliwe jest również, że PNKD wyewoluowała nową funkcję i nie jest enzymem. Przedstawiliśmy dowody in vivo na zwiększenie obrotu dopaminy. Wykazano, że podawanie kofeiny zwiększa uwalnianie dopaminy, czemu towarzyszą obniżone poziomy DOPAC w prążkowiu szczura (28-30), podobne do tego, co obserwowaliśmy w przypadku kontroli WT i myszy Pnkd-KO. Wiadomo również, że ostre podawanie etanolu może powodować wzrost obrotu dopaminą, co oceniono przez zwiększenie DOPAC w prążkowiu szczura, co sugeruje, że zarówno pre- i postsynaptyczne mechanizmy dopaminergiczne mogą być zaangażowane w pośredniczenie w niektórych centralnych działaniach etanolu w prążkowiu ( 31, 32)
[przypisy: pokrzywka objawy, przerzuty do kości, pszeniczny brzuch ]