Skip to content

Mieloperoksydaza, paraoksonaza-1 i HDL tworzą funkcjonalny kompleks trójskładnikowy

2 miesiące ago

639 words

Mieloperoksydaza (MPO) i paraoksonaza (PON1) są białkami związanymi z lipoproteinami o dużej gęstości (związanymi z HDL) mechanistycznie połączonymi z zapaleniem, stresem oksydacyjnym i miażdżycą tętnic. MPO jest źródłem ROS podczas stanu zapalnego i może utleniać apolipoproteinę A1 (APOA1) HDL, upośledzając jej funkcje przeciwnadotworowe. Przeciwnie, PON1 wywołuje ogólnoustrojowe działanie przeciwutleniające i promuje niektóre z właściwości chroniących przed rozwojem miażdżycy przypisanych HDL. Tutaj pokazujemy, że MPO, PON1 i HDL wiążą się ze sobą tworząc trójskładnikowy kompleks, w którym PON1 częściowo hamuje aktywność MPO, podczas gdy MPO dezaktywuje PON1. MPO utlenia PON1 na tyrozynie 71 (Tyr71), zmodyfikowanej pozostałości znalezionej w ludzkim ciele, która jest krytyczna dla wiązania HDL i funkcji PON1. Badania modelowe ostrego zapalenia myszy transgenicznych i nokautowych dla PON1 lub MPO potwierdziły, że MPO i PON1 wzajemnie modulują wzajemnie swoją funkcję in vivo. W dalszych badaniach struktury i funkcji zidentyfikowano krytyczne miejsca kontaktu między APOA1 w obrębie HDL, PON1 i MPO, a badania proteomiczne HDL odzyskanych od pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) ujawniły zwiększoną zawartość chlorotyrozyny, miejscowe utlenianie metioniny PON1 i zmniejszoną aktywność PON1. HDL służy zatem jako rusztowanie, na którym MPO i PON1 oddziałują w czasie zapalenia, po czym wiązanie PON1 częściowo hamuje aktywność MPO, a MPO promuje swoistą miejscowo modyfikację oksydacyjną i upośledzenie funkcji PON1 i APOA1. Wprowadzenie Chlesterolowa aktywność i odwrotny transport cholesterolu uważane są za klasyczne funkcje lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Jednak coraz więcej dowodów wskazuje, że istnieją dodatkowe kardioprotekcyjne funkcje antyoksydacyjne i przeciwzapalne HDL (1, 2). Izolowany HDL może zmniejszać ilość wodoronadtlenków estrów cholesterolu związanych z cholesterolem, wodoronadtlenków kwasów tłuszczowych i niektórych cząsteczek utlenionego fosfatydylocholiny (3). Co więcej, HDL ułatwia liczne działania przeciwzapalne (4. 7). Co ciekawe, odtworzone cząstki zawierające apolipoproteinę A1 (APOA1), główne białko strukturalne w obrębie HDL, mogą rekapitulować niektóre, ale nie wszystkie z tych aktywności (6. 8). Zatem uważa się, że aktywność przeciwzapalne i przeciwutleniające HDL pośredniczą częściowo zarówno w APOA1 w rdzeniowej części lipoproteinowej, jak i w asortymencie białek związanych z HDL. Wczesne badania proteomiczne HDL dostarczyły pierwszego spojrzenia na złożoność proteomu związanego z HDL, ujawniając HDL jako wysoce heterogenny układ odrębnych cząstek, które są wyposażone w szeroki asortyment białek związanych z HDL, w tym nie tylko wcześniej uznanych, wymiennych apolipoprotein, ale także liczne dodatkowe białka zaangażowane w hemostazę, zakrzepicę, układ odpornościowy i układ dopełniacza, czynniki wzrostu, receptory i białka związane z hormonami (9, 10). Kolejne badania zarówno replikowały te odkrycia, jak i rozszerzały je, sugerując, że skład białek związanych z HDL może się różnić u osób mających klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w porównaniu ze zdrowymi kontrolami (11. 13). Rodzi to możliwość, że zmiany w funkcji HDL mogą wystąpić poprzez zmiany w białkach związanych z HDL. Rzeczywiście, współczesny pogląd utrzymuje, że istnieją odrębne subpopulacje cząstek HDL, które składają się z unikalnych skupisk swoistych białek związanych z HDL, które sprzyjają specyficznym funkcjom biologicznym (12). Na przykład, cząsteczki HDL wzbogacone w paraoksonazę (PON1), białko chroniące przed rozwojem migreny (14), zostały połączone z funkcjami HDL związanymi z antyoksydacją, przeciwzapalnymi i lipidowymi ładunkami (7, 12, 15). Esteraza / lipolaktonaza z niejasnym substratem / substratami in vivo wykazała, że PON1 pomaga HDL w zapobieganiu akumulacji nadtlenków lipidów w utlenionym LDL, dezaktywuje bioaktywne utlenione fosfolipidy, stymuluje zależną od HDN produkcję eNOS i poprawia wypływ cholesterolu z obciążone cholesterolem makrofagi (7, 16. 18)
[przypisy: porażenie piorunem, psychoterapia psychodynamiczna, olx szczecin ]

0 thoughts on “Mieloperoksydaza, paraoksonaza-1 i HDL tworzą funkcjonalny kompleks trójskładnikowy”