Skip to content

gajewski konin laryngolog

3 tygodnie ago

598 words

Udział PON1 w korzystnych funkcjach związanych z HDL rozciąga się również na badania in vivo, ponieważ myszy PON1 KO wykazują zwiększoną podatność na rozwój miażdżycy naczyń (19) i odwrotnie, myszy transgeniczne Pon (Tg) wykazują zarówno ochronę przed rozwojem miażdżycy tętnic, jak i zmniejszone ogólnoustrojowe pomiary utleniania (20). Ponadto ostatnie badania na ludziach wykazują uderzającą korelację między wielokrotnymi ogólnoustrojowymi pomiarami stresu oksydacyjnego i pomiarami aktywności PON1 w surowicy (15), a zmniejszona ogólnoustrojowa aktywność PON1 zwiastuje zwiększone ryzyko prospektywne w przypadku poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych u badanych (15, 21, 22). W ten sposób PON1 okazał się ważnym mediatorem wielu przeciwzapalnych, przeciwutleniających i chroniących przed rozwojem naczyń aktywności HDL. Nie opisano jeszcze roli białka związanego z HDL w modulowaniu poziomów aktywności PON1 w obrębie odrębnej subpopulacji cząstek HDL. Mieloperoksydaza (MPO) to białko hemowe pochodzące z leukocytów, które podobnie jak PON1 wiąże się z HDL i jest mechanistycznie związane ze stresem oksydacyjnym i miażdżycą tętnic (23-27). Typowo stwierdzany na bardzo niskim poziomie w osoczu osób zdrowych, można znacznie podnieść poziomy w osoczu lub surowicy osób z ostrymi zespołami wieńcowymi (ACS) i narażonych na poważne niekorzystne zdarzenia sercowe (28). Enzymatyczne źródło dyfuzyjnych gatunków utleniaczy, MPO promuje utlenianie białek i lipidów w miejscach zapalenia, w tym w tętnicy z ładunkiem miażdżycowym, gdzie enzym jest wzbogacony i aktywny katalitycznie (24, 29. 32). Badania z zastosowaniem neutrofili (PMN) wyizolowanych od pacjentów z niedoborem MPO (PMNMPO .) ujawniły, że MPO jest również głównym enzymatycznym katalizatorem do inicjacji peroksydacji lipidów w surowicy lub osoczu (33), a badania z użyciem myszy MPO KO potwierdzają, że enzym leukocytowy odgrywa dominującą rolę w peroksydacji lipidów i powstawaniu eikozanoidów w miejscach ostrego zapalenia (34). Po uwolnieniu z aktywowanych leukocytów MPO w krążeniu krwi iw ludzkiej blaszce miażdżycowej wiąże się z HDL, celując w cząstkę w celu modyfikacji oksydacyjnej i dezaktywacji czynnościowej (6, 23, 35). Miejscowe utlenianie APOA1 HDL przez MPO powiązano z upośledzeniem wypływu cholesterolu i działaniem aktywującym LCAT lipoproteiny, hamowaniem właściwości przeciwzapalnych i przeciwapoptotycznych HDL oraz nabywanie prozapalnych działań wzmacniających funkcję (6, 23). ). Procesy regulujące aktywność MPO in vivo są niejasne. Nasze obecne rozumienie jest takie, że dostępność MPO regulowana jest głównie przez zakres aktywacji leukocytów i wydzielanie zawartości granulki, a aktywność katalityczna uwalnianego MPO zależy w dużej mierze od dostępności substratów nadtlenku wodoru. Nie wiadomo, czy aktywność MPO jest dalej modulowana przez oddziaływanie z dodatkowymi białkami, takimi jak po związaniu z cząstką HDL lub specyficznym białkiem związanym z HDL. Biorąc pod uwagę liczne mechaniczne i przeciwstawne powiązania MPO i PON1 z systemowymi pomiarami stresu oksydacyjnego, zapalenia i ryzyka miażdżycy, postawiliśmy hipotezę, że te dwa białka związane z HDL mogą funkcjonalnie oddziaływać i hamować wzajemną aktywność katalityczną na HDL lub poza nią. ich związek z HDL. Wyniki MPO i PON1 wiążą się ze sobą i wzajemnie hamują aktywność każdego z nich. Aby przetestować hipotezę, że HDL, PON1 i MPO modulują się nawzajem w swojej aktywności, początkowo badaliśmy, czy badania immunoprecypitacji były zgodne z potencjalnym kompleksem tworzonym pomiędzy HDL, MPO i PON1 w osoczu. Zgodnie z oczekiwaniami, przeciwciała przeciwko APOA1 odciągnęły MPO i PON1 od osocza (Suplementowa Figura 1, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10.1172 / JCI67478DS1)
[patrz też: pęcherzowe oddzielanie się naskórka, picie oleju lnianego, przerzuty do kości ]