Skip to content

CBX7 jest supresorem nowotworów u myszy i ludzi

3 tygodnie ago

635 words

Gen CBX7 koduje białko grupy polycomb, o którym wiadomo, że jest obniżone w wielu typach ludzkich nowotworów, chociaż rola tego białka w karcynogenezie pozostaje niejasna. Aby rzucić światło na ten problem, wygenerowaliśmy mysz null dla Cbx7. Mysie zarodkowe fibroblasty pochodzące od tych myszy miały wyższą szybkość wzrostu i zmniejszoną podatność na starzenie w porównaniu z ich odpowiednikami WT. Było to związane z podwyższoną ekspresją wielu składników cyklu komórkowego, w tym cykliny E, która, jak wiadomo, odgrywa kluczową rolę w karcinogenezie płuc u ludzi. Dorosłe myszy Cbx7-KO rozwinęły gruczolaki i raki płuca i wątroby. W eksperymentach in vivo i in vitro wykazaliśmy, że CBX7 wiąże się z promotorem CCNE1 w kompleksie obejmującym HDAC2 i ujemnie regulowaną ekspresję CCNE1. Na koniec stwierdziliśmy, że brak ekspresji białka CBX7 w ludzkich raku płuc koreluje z nadekspresją CCNE1. Dane te sugerują, że CBX7 jest supresorem guza i że jego utrata odgrywa kluczową rolę w patogenezie raka. Wprowadzenie CBX7 jest białkiem z rodziny chromoboksów i członkiem represyjnego kompleksu polikombiowego (PRC1), który wraz z PRC2 utrzymuje geny regulacyjne rozwoju w stanie wyciszonym (1-3). Mysz Cbx7 łączy się z fakultatywną heterochromatyną i nieaktywnym chromosomem X, co implikuje białko CBX7 w represji transkrypcji genu (4, 5). Wcześniej donieśliśmy, że gen CBX7 jest drastycznie obniżony w raku tarczycy i że jego ekspresja stopniowo zmniejsza się w stopniu złośliwym i stadium nowotworowym (6). Rzeczywiście, poziomy białka CBX7 zmniejszają się w wzrastającym odsetku przypadków od łagodnych gruczolaków do raków brodawkowatych, pęcherzykowych i anaplastycznych tarczycy. Co więcej, przywrócenie ekspresji CBX7 w komórkach raka tarczycy zmniejsza tempo wzrostu, z zatrzymaniem komórek w fazie G1, co sugeruje, że CBX7 ma krytyczne znaczenie dla regulacji transformowanej proliferacji komórek tarczycy (6). Korelacja utraty CBX7 z wysoce złośliwym fenotypem i wynikającym z tego złym rokowaniem wydaje się być ogólnym wydarzeniem w onkologii. W rzeczywistości, ostatnio wykazano, że utrata ekspresji CBX7 jest również związana ze wzrostem złośliwości w pęcherzu (7), trzustce (8), piersi (9), żołądku (10) i raku jelita grubego (11), podczas gdy utrzymanie Ekspresja CBX7 ogólnie koreluje z dłuższym przeżyciem (11). Dane te sugerują, że utrata ekspresji CBX7 może być ściśle skorelowana z nabyciem inwazyjności, której towarzyszy utrata cech nabłonkowych i nabycie fenotypu mezenchymalnego, procesu znanego jako przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Zgodnie z tą hipotezą, ostatnio wykazaliśmy, że CBX7 jest w stanie pozytywnie regulować ekspresję CDH1, która odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu prawidłowej morfologii komórek nabłonka, poprzez interakcję z deacetylazą histonową 2 (HDAC2) i hamowanie jej aktywności na promotorze CDH1 (12). . Dodatnią korelację pomiędzy ekspresją CBX7 i e-kadheryny wykazano w raku tarczycy (12) i trzustki (8). Warto zauważyć, że w pozornym przeciwieństwie do naszych poprzednich danych, CBX7 został opisany jako onkogen (13). Rzeczywiście, współpracuje on z c-Myc w celu wytworzenia wysoce agresywnych chłoniaków z komórek B i może zainicjować limfomagenezę komórek T (3). Co więcej, CBX7 przedłuża żywotność szerokiej gamy normalnych ludzkich komórek i unieśmiertelnia mysie fibroblasty poprzez obniżenie ekspresji locus Ink4a (znanego również jako Arf) (13, 14), a jego ablacja, przez traktowanie shRNA, hamuje wzrost normalnych komórek poprzez indukcję locus Ink4a (14). Dlatego, próbując lepiej zrozumieć rolę CBX7 w regulacji wzrostu komórek i jej potencjalnego udziału w karcynogenezie, a także określić jego funkcję fizjologiczną in vivo, zbadaliśmy konsekwencje rozerwania genu Cbx7 u myszy. Tutaj, donieśliśmy, że zarówno heterozygotyczne, jak i homozygotyczne myszy Cbx7-KO (odpowiednio Cbx7 + / y i Cbx7a / p) wykazywały zwiększoną podatność na rozwój łagodnych i złośliwych nowotworów wątroby i płuca.
[przypisy: przetoka okołoodbytnicza, płesznik, pszczoła a osa ]